Nuova classe di malattie genetiche definita da GGC espanse
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 01 maggio 2021.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Una malattia neurodegenerativa rara caratterizzata
dalla presenza di inclusioni intranucleari di origine ignota è attivamente studiata
in termini genetici col nome di NIID (neuronal
intranuclear inclusion disease). La causa è stata già da tempo identificata
nell’anomala espansione di triplette ripetute GGC in 5’ UTR del gene NOTCH2NLC
(N2C); tale anomalia determina lo sviluppo di un tratto di poliglicina.
La proteina poliG è tossica e forma inclusioni
intranucleari negli studi su cellule e animali.
Un nuovo studio, condotto da Manon Boivin e colleghi ha rilevato similitudini tra FXTAS e NIID
e definito una nuova classe di processi patologici neurodegenerativi genetici
umani: le malattie da poliG.
(Boivin M.
et al., Translation of GGC repeat expansionsinto
a toxic poliglycine protein in NIID defines a novel
class of human genetic disorders: the poly-G diseases. Neuron – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.neuron.2021.03.038, 2021).
La provenienza degli autori è la seguente: Departments
of Neurosciences and Electrical and Computer Engineering, Neurobiology Section,
Division of Biological Sciences, Center for Neural Circuits and Behavior, University
of California San Diego, CA (USA).
Più di 40 malattie ereditarie umane sono causate da
espansioni di microsatelliti, corte ripetizioni di DNA in tandem, variabili per
dimensioni e sequenza. Queste espansioni microsatellitari
sono patogeniche mediante 3 meccanismi non esclusivi: 1) possono promuovere
cambiamenti epigenetici del DNA che inibiscono la trascrizione, risultanti in
perdita di funzione dell’allele portatore delle ripetizioni; 2) trascritti RNA
contenenti le ripetizioni espanse possono legarsi a specifiche proteine leganti
l’RNA, potenzialmente alterando le loro localizzazioni e funzioni; 3) le
ripetizioni espanse possono essere tradotte dal canonico avvio AUG o NCSC (near-cognate start codons)
o per inizio della traduzione direttamente all’interno della ripetizione grazie
a un nuovo meccanismo chiamato repeat-associated
non-AUG (RAN) translation (Zu
et al., 2011) in proteine contenenti un tratto patogenico
di aminoacidi ripetuti.
Recentemente sono state individuate una dozzina di
nuove espansioni microsatellitari localizzate nella
parte “non codificante” del genoma umano quali cause di patologia, in
particolare un’espansione ricca di ripetizioni AG intronica
nel gene RFC1 nell’atassia cerebellare con neuropatia e sindrome di areflessia vestibolare bilaterale (CANVAS); 6 simili
espansioni di ripetizioni introniche di AT nell’epilessia
mioclonica familiare benigna dell’adulto (BAFME); espansioni di ripetizioni di
GC nella sindrome dell’atassia con tremore associata al cromosoma X-fragile (FXTAS);
malattia da inclusioni intranucleari neuroniche (NIID), miopatia oculofaringodistale (OPDM) e miopatia oculofaringea
con leucoencefalopatia (OPML), sindromi
neuromuscolari e neurodegenerative con alcuni sintomi in comune e simili elementi
istopatologici (vedi la rassegna di Ishiura e Tsuji, 2020)[1]
Manon Boivin e colleghi
hanno rilevato che le ripetizioni sono “incastonate” in una piccola sequenza uORF (upstream open reading frame) (uN2C),
risultante in una loro traduzione in una proteina contenente poliglicina: uN2CpolyG. Questa macromolecola polipeptidica
alterata tende ad accumularsi, formando inclusioni all’interno del nucleo delle
cellule nervose e, come è risultato dalla sperimentazione, oltre che nei nuclei
delle cellule i corpi inclusi sono presenti nei modelli murini e nei campioni
di tessuto prelevati da pazienti affetti da NIID.
L’osservazione sperimentale ha dimostrato che l’espressione
di uN2CpolyG nei topi conduce ad alterazioni locomotorie dei roditori, perdita di
cellule nervose e, infine, morte prematura degli animali. Questi risultati
suggeriscono che la traduzione di ripetizioni GGC espanse in un nuovo
polipeptide patogeno contenenti una sequenza di poliglicina
è responsabile della formazione di inclusioni intranucleari e neurodegenerazione
nella NIID.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-01 maggio 2021
________________________________________________________________________________
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International
Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.